바이러스가 퍼진 첫날. 누군가 뉴욕의 펜 스테이션에서 알려지지 않은 바이러스를 방출했습니다. 주인공 알렉스 머서의 시신은 무슨 일이 일어났는지 기억하지 못한 채 부검대에서 깨어납니다. Blackwatch의 추격자들을 삼킨 후 Alex Mercer는 삼키는 생물이 자신의 기억을 앗아갈 수 있다는 것을 알게 되었습니다. Alex Mercer는 자신에게 Dana Mercer라는 자매가 있다는 것을 기억하고 그녀를 찾았습니다. 알렉스 머서는 사건의 진범에 대한 단서를 찾고 복수를 위해 집으로 돌아가려 했으나 블랙워치 군사 조직(블랙워치)의 습격을 받았다. 탈출하여 여동생 Dana의 집으로 돌아온 후 Dana는 Alex에게 Alex의 컴퓨터에서 Elizabeth Greene이라는 이름을 찾았다고 말했습니다. 알렉스는 젠텍(회사명, 실제로는 바이러스 무기 연구 회사) 시설에 들어간 뒤 엘리자베스 그린과의 대화에서 자신이 알렉스의 어머니라고 주장하는 19세 소녀로 보이는 엘리자베스 그린을 만났다. 이로 인해 Alex는 당황했고 자신과 마찬가지로 Elizabeth Green도 특별한 능력을 가진 바이러스 집합체였지만 예기치 않게 바이러스가 탈출하도록 허용하여 맨해튼에 두 번째 바이러스 감염의 물결을 일으켰다는 사실을 알게 되었습니다.

알렉스는 전 여자친구이자 Gentek 직원인 카렌 파커(Karen Parker)에게 도움을 요청합니다. Keren Parker는 감염 원인이 두 가지 다른 바이러스 변종에서 비롯되었다는 사실을 알게 되었습니다. 이때 핵추진 항공모함 USS 레이건호가 허드슨만에 도착했고, 블랙워치는 동원 수준을 높였다. Black Watch 조직은 도시 지역에 대규모로 바이러스 탐지 장치를 배포합니다. Gentek 회장 Raymond McMullen은 Black Watch 조직에 Alex Mercer의 몸에서 바이러스를 제거할 수 있는 병원체를 제공했습니다. Alex Mercer는 McMullan에게 접근하기 위해 바이러스 탐지 장치를 방해했지만 실패했습니다. 이때 Clen Parker는 Alex가 실제로 Alex가 아니라 생화학 바이러스 무기인 Prototype이라는 사실을 발견했습니다. 따라서 Clen Parker는 Alex Mercer를 배신했습니다. 알렉스는 함정에 빠졌고, 알렉스 머서는 블랙워치 조직의 대장인 로버트 크로스에게 병원균을 주입받아 능력을 일부 잃고 탈출했다. 병원균은 Alex를 식민지화하고 먹어 치우기 시작했습니다. Alex는 St. Paul 병원에 가서 역시 Gentek의 전직 직원이었던 Dr. Ragland에게 다가가 도움을 요청했습니다. 알렉스와 래글런 박사는 펜 스테이션 바이러스에 감염된 사람들의 유해를 조사하기 위해 군사 기지에 잠입합니다. 래글런 박사는 헌터(변이 괴물)를 배양 배지로 사용하여 병원체에 대한 항체를 생산하는 데 성공했습니다. 알렉스는 원래의 능력을 회복합니다. 하지만 다나는 정체를 알 수 없는 헌터에게 납치당했다. 맨해튼의 감염 수준은 계속해서 증가하고 있습니다. 알렉스는 여동생을 찾기 위해 헌터 리더를 제압하고 잡아먹었고, 나아가 다나를 납치한 돌연변이 사냥꾼을 알아내고 그를 잡아먹으며 다나가 어디에 있는지 알아냈다. Alex는 군사 화력을 사용하여 핵심 은신처에 들어가 Dana를 찾습니다. 코어네스트의 중심에는 블랙라이트 프로젝트 바이러스의 핵심 리더인 엘리자베스 그린이 있다. 알렉스는 엘리자베스에게 항체를 주입했지만, 알렉스 몰래 엘리자베스에 의해 배설되어 헌터 킹(슈프림 헌터)으로 변신했다. Alex는 Dana를 구출할 수 있지만 그녀는 혼수상태에 빠집니다. Alex는 보호를 위해 Dr. Raglan과 함께 Dana를 떠납니다. 이때, 정체를 알 수 없는 정체불명의 인물이 알렉스에게 블랙라이트 프로젝트 바이러스의 기원과 실제로 바이러스를 퍼뜨린 사람이 자신임을 밝히고, 엘리자베스는 죽지 않았다는 사실을 알려준다. 동시에 군에서는 바이러스 항체인 블러드톡스를 공중에서 전파하고, 바이러스 기술을 이용해 만든 슈퍼군인을 투입한다. 군은 지상에 Bloodtox 분산 장치를 추가로 배치했습니다. 자기 보존을 위해 Alex는 Bloodtox의 유통 운영을 무너뜨리려고 시도합니다. 이때 알렉스는 신비한 남자로부터 군대가 특수 펌프를 사용하여 블러드톡스를 지하로 몰아 숨겨진 감염된 시체를 제거할 계획이라는 사실을 알게 되었습니다. 수수께끼의 남자는 알렉스에게 군인으로 변장하여 호위하고 이를 이용해 엘리자베스를 유인해 달라고 부탁했습니다.

특수 펌프를 설치하고 작동을 시작하자, 감염된 헌터와 히드라가 땅에서 대량으로 튀어나왔다. 지하에 숨어 있던 엘리자베스 그린은 강제로 나타나 알렉스에게 살해당하고 잡아먹힌다.

엘리자베스 그린이 제거되자 알렉스는 다시 한 번 실패한 척하며 블러드톡스 생산 시설을 파괴하려고 시도하고, 젠텍 회장 레이몬드 맥뮬란과 대결한다. McMullan은 Alex가 자신의 기억을 빼앗는 것을 막기 위해 총을 쏘아 죽었습니다. Alex의 익명 연락처의 신원이 공개됩니다. 그는 Black Watch 조직의 대장인 Robert Hoss입니다. 군대는 뉴욕시에서 철수하기 시작했고 바이러스를 제거하기 위해 도시에 핵폭탄을 터뜨릴 계획을 세웠습니다. 알렉스는 지상군의 지도자를 추적하기 시작합니다. Alex는 명령을 무시하고 도망친 Ian Taggart 하사를 삼켜 버립니다. Alex는 Taggart의 모습으로 바뀌었고 그와 Robert Hoss는 포트 허드슨 외곽의 USS Reagan 항공 모함에 성공적으로 탑승했습니다. Alex는 지배적인 인물인 Peter Randall 장군을 흡수합니다. 군대의 수장이자 감염의 핵심인 엘리자베스 그린이 모두 제거되자, 로버트 호스로 변장한 헌터 킹이 본모습을 드러내 알렉스를 집어삼키려 하여 유일한 최첨단 바이러스 집합체가 되었다. 헌터킹을 격파한 뒤 알렉스는 카운트다운에서 핵폭탄을 터뜨려 뉴욕에서 헬리콥터로 빼앗아 물속으로 가라앉히게 된다. 핵폭발의 위력으로 그를 날려버리고 그의 몸의 조각들이 맨해튼 섬에 떨어졌다. 이때 새 동물이 고기 조각을 먹고 싶어 했지만 빙의되어 잡아먹혀 버렸다. 알렉스는 두 번째로 부활했다. . 이 게임은 끝났습니다.